分子胶粘剂和PROTAC降解剂的治疗潜力

靶向蛋白质降解（TPD）作为药物发现中的革命性方法，为靶向致病蛋白提供了新途径。在各种TPD技术中，分子胶粘剂降解剂和蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs）因其独特的机制和潜在的治疗应用而脱颖而出。我们提供了两者的全面概述，比较了它们的行动机制、优势、劣势以及在药物开发中的更广泛影响。

什么是分子胶粘剂降解剂？

分子胶粘剂降解剂是小分子，它们能够增强或稳定通常不会结合在一起的蛋白质之间的相互作用。在TPD的背景下，它们促进E3泛素连接酶和目标蛋白之间的复合物形成，导致目标蛋白的降解。沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马度胺是FDA批准的分子胶粘剂降解剂，用于治疗多发性骨髓瘤和其他疾病。这些药物招募泛素E3连接酶复合体的cerblon（CRBN）单元来降解转录因子IKZF1/3。有关分子胶粘剂降解剂的更深入讨论，请访问我们的博客。

什么是PROTACs？

PROTACs是由两个配体通过连接子连接而成的异双功能分子。一个配体结合目标蛋白，另一个招募E3泛素连接酶。这种机制将目标蛋白和E3连接酶拉近，导致目标蛋白被泛素化，随后被蛋白酶体降解。对于TPD和PROTACs的更广泛理解，请尝试访问我们的TPD博客。

优势和劣势

分子胶粘剂降解剂的优势

· 有利的药物样属性：分子胶粘剂降解剂通常遵循Lipinski的五规则，使它们更有可能具有良好的膜通透性和口服生物利用度。

· 中枢神经系统（CNS）适应症的潜力：它们的较小尺寸可能使它们能够穿过血脑屏障，为治疗神经系统疾病开辟可能性。

· 合成可操作性：与PROTACs相比，分子胶粘剂降解剂通常更简单，结构-活性关系（SAR）更直接。

分子胶粘剂降解剂的劣势

· 偶然发现：历史上，分子胶粘剂降解剂的识别主要是偶然的，使得有针对性的发现具有挑战性。

· 设计原则有限：分子胶粘剂降解剂的合理设计仍然是一个新兴领域，对涉及的复杂相互作用的理解有限。

PROTACs的优势

· 合理设计：PROTACs可以根据目标蛋白和E3连接酶配体的知识进行合理设计。

· 广泛的靶向潜力：PROTACs可能靶向广泛的蛋白质，包括那些难以用传统抑制剂药物治疗的蛋白质。

· 催化活性：PROTACs以催化方式发挥作用，意味着一个PROTAC分子可以降解多个目标蛋白分子。

PROTACs的劣势

· 药物样属性：PROTACs通常具有高分子量和复杂结构，可能导致膜通透性和口服生物利用度差。

· 钩效应：在高浓度下，PROTACs可能会经历钩效应，其中三元复合物的形成被破坏，降低效力。

· 合成复杂性：PROTACs的合成可能复杂且具有挑战性，需要仔细优化连接子的长度和组成。

TPD发现和开发中的关键技术

在分子胶粘剂降解剂和PROTACs的发现和开发中使用了几项技术：

· 高通量筛选（HTS）和基于片段的筛选（FBS）：HTS和FBS用于识别与蛋白质结合并促进泛素连接酶和目标蛋白之间相互作用的化合物。例如，使用CRBN调节剂库对AML细胞系进行表型筛选，用于识别分子胶粘剂降解剂CC-9009的起点。

· HTRF和其他蛋白质-蛋白质相互作用测定：HTRF和其他蛋白质-蛋白质相互作用测定用于识别促进蛋白质之间相互作用的化合物，如泛素连接酶和目标蛋白。

· 结构引导设计：结构引导设计用于优化分子胶粘剂降解剂或PROTAC与其目标蛋白之间的相互作用。例如，C4 Therapeutics使用结构引导设计优化其分子胶粘剂降解剂CFT7455的三环酰亚胺核心。

· 化学优化：化学优化用于改善分子胶粘剂降解剂和PROTACs的药物样属性，如膜通透性、口服生物利用度和稳定性。例如，诺华公司使用SAR优化开发分子胶粘剂降解剂DKY709。

· 计算建模：计算建模用于预测分子胶粘剂降解剂或PROTAC与其目标蛋白之间的相互作用，并优化PROTACs的连接子长度和组成。

· 体外和体内研究：体外和体内研究用于评估分子胶粘剂降解剂和PROTACs的效力和安全性。例如，分子胶粘剂降解剂BI-3802被发现在体外和体内促进BCL6的降解。

临床试验：TPD未来一瞥

尽管分子胶粘剂降解剂和PROTACs仍处于开发的早期阶段，但正在进行的几项临床试验展示了它们的潜在治疗应用。

获批的分子胶粘剂降解剂：

· 沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马度胺是FDA批准的分子胶粘剂降解剂，用于治疗多发性骨髓瘤和其他疾病。

· 这些药物招募泛素E3连接酶复合体的cerblon（CRBN）单元来降解转录因子IKZF1/3。

分子胶粘剂降解剂的临床试验：

· C4 Therapeutics的CFT7455是一种强大的分子胶粘剂降解剂，招募CRBN降解IKZF1/3，并正在研究用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤（NCT04756726）。

· Eisai Therapeutics的E7820是一种芳基磺胺分子胶粘剂降解剂，招募DCAF15降解RNA结合蛋白RBM39，并正在研究用于治疗复发或难治性AML、MDS或CMML患者的II期试验（NCT05024994）。

PROTACs的临床试验：

· Arvinas的ARV-471，一种针对雌激素受体的PROTAC分子，已进入III期临床试验，用于乳腺癌。

· 其他正在进行临床试验的PROTACs包括ARV-110用于前列腺癌，KT-474用于免疫性疾病，以及其他针对各种蛋白质和疾病的药物。

Biosynth产品和服务：为TPD开发和制造量身定制的解决方案

Biosynth提供一系列与分子胶粘剂降解剂和PROTACs的开发和制造高度相关的产品和服务。这些包括：

· 定制合成以支持PROTACs和LYTACs开发：Biosynth可以为客户设计和合成基于所需目标蛋白和E3连接酶的定制产品。

· 利用Biosynth的CLIPS™技术进行肽发现：Biosynth的专有CLIPS™技术允许发现和优化结合目标蛋白的受限肽。

· TPD的抗体开发：Biosynth可以开发专门结合目标蛋白的定制抗体，使抗体结合后能够靶向蛋白质降解。

· 用于体外TPD诊断的血浆：Biosynth提供高质量血浆样本，用于体外测试和验证TPD疗法。

· TPD的肽合成：Biosynth可以为各种TPD应用合成定制肽，如基于肽的PROTACs、双功能分子的肽连接子或用于目标验证和筛选的肽。

· 命中验证和先导识别：Biosynth提供筛选、体外验证和评估命中和先导的体内蛋白酶稳定性的服务。

· 先导优化：Biosynth提供先导优化服务，包括加入非天然氨基酸以增强结合和活性。

· 大规模GMP制造：Biosynth可以提供用于临床试验的纯化研发和GMP合规肽，各种规模。

· 细胞上筛选：Biosynth的细胞上筛选服务能够识别针对挑战性目标的高亲和力肽结合剂。

访问我们的专用TPD服务页面

通过提供这一系列全面的产品和服务，Biosynth可以有效支持研究人员在整个TPD药物发现和开发过程中，从目标验证和先导优化到临床前和临床测试。

分子胶粘剂降解剂和PROTACs在药物开发中都有很大的潜力。分子胶粘剂降解剂在药物样属性和CNS适应症潜力方面具有优势，而PROTACs允许合理设计和广泛的靶向潜力。克服与每种方法相关的挑战，如分子胶粘剂降解剂的偶然发现和PROTACs的药物样属性，对于它们的成功临床应用至关重要。随着TPD领域的不断发展，我们可以期待看到更有效和针对性的蛋白质降解剂的开发，用于广泛的治疗应用。