DHEA和DHEA-S的神秘面纱：它们在人类健康和疾病中作用的全面探索

去氢表雄酮（DHEA）及其硫酸酯形式DHEA-S是引人注目的内源性激素，因为它们在人类健康和疾病中的潜在作用而受到科学界的广泛关注。本文旨在全面介绍DHEA和DHEA-S，深入探讨它们的生物合成、作用机制、生物学意义和临床应用。

结构和生物合成：深入分析

DHEA是一种C19类固醇激素，通过一系列酶促反应从胆固醇转化而来。首先，胆固醇通过线粒体胆固醇侧链切割酶（P450scc）转化为孕烯醇酮，然后通过17α-羟化酶/17,20-裂解酶（P450c17）进一步代谢成DHEA。DHEA可以通过硫酸转移酶的作用转化为DHEA-S，这一过程增强了其在血液中的稳定性和运输能力，同时也改变了其生物活性和生物利用度。

DHEA（左）和DHEA硫酸酯（右）的分子结构图

作用机制：基因组和非基因组途径

DHEA和DHEA-S通过基因组和非基因组途径发挥作用。它们作为雄激素和雌激素的前体，影响包括生殖、骨代谢和免疫功能在内的多种生理过程。此外，它们还与神经递质受体和离子通道相互作用，调节神经元的兴奋性和信号传递。

基因组途径

● 性激素前体： DHEA和DHEA-S是雄激素（如睾酮和二氢睾酮）和雌激素（如雌二醇）的重要前体。这些转化主要在周围组织如性腺、脂肪组织甚至大脑中进行。

● 核受体结合：新合成的性激素通过结合到相应的核受体——雄激素的雄激素受体（AR）和雌激素的雌激素受体（ER）来发挥作用。这种配体-受体结合触发了一系列事件，最终调节基因转录。

● 直接雄激素受体结合：近期研究表明，DHEA本身不仅能转化为其他雄激素，还能直接结合并激活雄激素受体，为其基因组效应做出贡献。

非基因组途径

● 快速神经调节：DHEA和DHEA-S也能通过直接与神经递质受体和离子通道相互作用发挥快速、非基因组效应。这种直接相互作用使它们能够绕过传统的类固醇激素作用基因组途径，即结合核受体和改变基因转录。相反，它们可以快速调节神经元兴奋性和信号传导，通过影响这些膜蛋白的活性。

● 关键神经递质受体靶点：DHEA和DHEA-S在中枢神经系统中的关键靶点包括：

● GABA-A受体：这些受体是大脑中主要的抑制性神经递质受体。研究表明DHEA和DHEA-S可以调节GABA-A受体功能，可能影响焦虑、情绪和癫痫发作的易感性。

● NMDA受体：这些受体对学习和记忆至关重要。DHEA特别是已被证明与NMDA受体相互作用，可能有助于其认知效应。

● Sigma-1受体：这些受体参与多种细胞功能，包括钙信号传导和神经递质释放。DHEA和DHEA-S都能结合到sigma-1受体，表明它们在调节这些过程中的作用。

● G蛋白偶联受体（GPCRs）：近期研究表明，DHEA-S能直接与G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用。DHEA-S结合到细胞表面的特定GPCRs，启动一个信号级联，绕过细胞内转化或核受体激活的需要。这种相互作用激活下游信号分子，包括像c-Src和Erk1/2这样的激酶，最终导致转录因子如CREB和ATF-1的磷酸化和激活。这些转录因子的激活触发了基因表达的变化，影响细胞增殖、分化和存活等过程。这种GPCR介导的机制在特定细胞类型中观察到，如生殖细胞，表明DHEA-S在调节它们的发育和功能中的潜在作用。

生物学意义：多方面的角色

DHEA和DHEA-S在包括神经保护、免疫、骨代谢和心血管健康在内的广泛生物学过程中发挥着关键作用。它们的神经保护效应归因于它们的抗氧化和抗炎特性，而它们的免疫调节作用表明它们在自身免疫疾病和炎症状况中的潜在治疗应用。

神经保护

● 神经类固醇： DHEA和DHEA-S作为神经类固醇，影响神经传递和神经保护。

● 神经递质调节：它们调节神经递质受体功能，与GABA-A、NMDA和sigma-1受体相互作用，影响神经元兴奋性和信号传导。

● 神经元发育和修复：DHEA还刺激体外神经突起生长，表明其在神经元发育和修复中的作用。

● 抗氧化和抗炎效应：它们的抗氧化和抗炎特性有助于神经保护，通过对抗氧化应激和炎症，可能减轻已知影响大脑的压力激素糖皮质激素的有害效应。

免疫

● 免疫细胞功能和细胞因子产生：DHEA(S)及其代谢产物对免疫细胞功能和细胞因子产生表现出各种影响，影响T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞的增殖、分化和活性。

● 免疫平衡：此外，它们调节促炎和抗炎细胞因子的产生，表明它们在维持免疫平衡中的作用。这些免疫调节作用指向了在自身免疫疾病和炎症状况中的潜在治疗应用。

骨代谢

● 骨形成和吸收：DHEA和DHEA-S还在骨代谢和心血管健康中发挥作用。它们通过刺激成骨细胞活性促进骨形成，并通过影响破骨细胞抑制骨吸收，从而有助于改善骨密度和整体骨骼健康。

心血管健康

● 血压调节：在心血管系统中，它们可能通过扩血管效应影响血压调节。

● 脂质谱调节：它们还可能调节脂质谱，以潜在降低动脉粥样硬化风险。

● 内皮功能改善：DHEA和DHEA-S可以改善内皮功能，这对血管健康和预防心血管疾病至关重要。

临床意义：诊断和治疗潜力

在几种临床状况中观察到DHEA和DHEA-S水平的改变，包括神经精神疾病、肾上腺功能不足和癌症。DHEA补充治疗已显示出在管理某些状况中的希望，但需要进一步研究以建立其疗效和安全性。

神经精神疾病

● 降低水平：在神经精神疾病如抑郁、焦虑、精神分裂症和阿尔茨海默病中，已报告DHEA和DHEA-S水平降低。

● 潜在治疗作用：这表明DHEA补充治疗在管理这些状况中的潜在治疗作用。

内分泌系统

● 肾上腺功能不足：在内分泌系统中，肾上腺功能不足的特征是促肾上腺皮质激素分泌受损，导致DHEA和DHEA-S水平普遍降低。

● 诊断工具：DHEA-S测量是评估下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的宝贵诊断工具。

癌症

● 复杂关系：DHEA和DHEA-S与癌症风险之间的关系复杂且依赖于上下文。

● 乳腺癌：虽然研究表明与绝经后乳腺癌风险正相关，但在绝经前妇女中的关系更为复杂，报告了正向和反向关联。最近的研究表明，在绝经前妇女中，特别是对雌激素受体阳性/孕激素受体阳性肿瘤和那些超过45岁的妇女，存在正相关。

● 前列腺癌：DHEA和DHEA-S与其他癌症，如前列腺癌之间的关系，仍是一个活跃的研究领域。

衰老

● 衰老的生物标志物：DHEA和DHEA-S水平随年龄增长而下降，已促使研究它们作为衰老生物标志物和旨在促进健康衰老和长寿的干预措施的潜在目标。

● 健康衰老的潜力：研究已经探索了DHEA补充对各种与年龄相关的变化的影响，包括认知功能、肌肉力量、骨骼健康和免疫功能。DHEA补充治疗在某些临床试验中也显示出改善情绪、认知功能、骨骼健康和性功能的希望。

未来展望

未来的研究应该集中在阐明DHEA和DHEA-S的确切作用机制，评估它们在设计良好的临床试验中的治疗潜力，并解决围绕它们使用的争议。

DHEA和DHEA-S是具有多种生物活性和潜在临床意义的引人入胜的激素。虽然目前的证据支持它们在各种生理和病理过程中的参与，但需要进一步的研究来完全理解它们在人类健康和疾病中的作用。

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